SPDP-Val-Cit-PAB-PNP（SPDP-纈(xié)氨(ān)酸(suān)-瓜(guā)氨酸(suān)-PAB-對(duì)硝基(jī)苯酚(fēn)）

SPDP-Val-Cit-PAB-PNP 是(shì)一(yī)種可裂(liè)解的(dí)ADC（抗(kàng)體-藥物(wù)偶(ǒu)聯物(wù)）雙(shuāng)功能連(lián)接子，集成了硫醇(chún)反(fǎn)應性偶聯(lián)，組(zǔ)織(zhī)蛋白(bái)酶(méi)B響應性(xìng)酶(méi)切(qiē)和對硝基苯酚活(huó)性酯(zhǐ)三大核(hé)心功(gōng)能於一體。

外觀為白色(sè)至淡黃(huáng)色(sè)固(gù)體(tǐ)，純(chún)度(dù)≥95%（HPLC），CAS號(hào)3047198-18-2（另有CAS 159857-81-5），分子(zǐ)式C₃₃H₃₉N₇O₉S₂，分子量741.84。需(xū)在(zài)-20℃以(yǐ)下避(bì)光(guāng)，幹(gān)燥(zào)保存，避免反復凍融，保(bǎo)質期約(yuē)1年(nián)。溶於(yú)DMSO，DMF，DCM等(děng)有(yǒu)機溶劑。

基本組成(chéng)

SPDP（N-琥珀酰(xiān)亞(yà)胺(àn)基(jī)-3-(2-吡啶基二(èr)硫(liú)代(dài))丙酸酯） 是硫(liú)醇特異(yì)性共價連接基團，能夠與蛋(dàn)白質(zhì)（抗(kàng)體）上(shàng)的(dí)半(bàn)胱(guāng)氨(ān)酸殘基(jī)的(dí)巰(qiú)基（-SH）發生(shēng)取代(dài)反應，形成(chéng)穩定的二硫(liú)鍵（-S-S-）。該二(èr)硫(liú)鍵在(zài)血液循環(huán)中(zhōng)保持穩(wěn)定(dìng)，但進(jìn)入細胞(bāo)後(hòu)可被胞內高濃(nóng)度(dù)穀胱(guāng)甘(gān)肽（GSH，約2-10 mM）還原(yuán)斷裂(liè)，實(shí)現第(dì)一重可控(kòng)釋(shì)放。

Val-Cit（纈(xié)氨(ān)酸-瓜(guā)氨酸(suān)二肽） 是蛋白酶可切割(gē)序(xù)列(liè)，被(bèi)組(zǔ)織蛋白(bái)酶(méi)B（Cathepsin B）特(tè)異性識(shí)別(bié)並(bìng)切(qiē)割。組(zǔ)織(zhī)蛋白酶(méi)B主要存在(zài)於溶(róng)酶體(tǐ)中(zhōng)，因此(cǐ)Val-Cit序列確保(bǎo)藥物僅在(zài)靶(bǎ)細胞被內吞進入溶酶體後(hòu)才被(bèi)釋(shì)放(fàng)，極(jí)大降(jiàng)低(dī)了(liǎo)係(xì)統(tǒng)毒性(xìng)。這(zhè)是第(dì)二重酶響(xiǎng)應性(xìng)可控釋放。

PAB（對(duì)氨(ān)基(jī)苄基(jī)） 是(shì)經(jīng)典(diǎn)的(dí)自消(xiāo)除間(jiān)隔臂，連(lián)接藥(yào)物與Val-Cit二肽(tài)。在(zài)Val-Cit被組(zǔ)織蛋(dàn)白酶B切割(gē)後(hòu)，PAB發(fā)生1,6-自消除反(fǎn)應，釋放出遊(yóu)離的藥物(wù)分子，無(wú)需額(é)外酶參與(yǔ)。

PNP（對(duì)硝基苯(běn)基(jī)碳(tàn)酸(suān)酯） 是優(yōu)良的(dí)離(lí)去基(jī)團，其碳酸酯鍵極易受(shòu)到親(qīn)核(hé)試(shì)劑(jì)（如伯胺-NH₂）的攻(gōng)擊(jī)，從(cóng)而與(yǔ)藥(yào)物分(fēn)子(zǐ)上的氨基(jī)高(gāo)效偶聯，形成穩定(dìng)的(dí)氨(ān)基甲(jiǎ)酸酯(zhǐ)鍵。PNP的(dí)高反(fǎn)應活(huó)性(xìng)使偶(ǒu)聯條件(jiàn)溫(wēn)和，效(xiào)率(shuài)高(gāo)。

核心(xīn)功能(néng)

第一(yī)，SPDP端提供硫(liú)醇(chún)特異性(xìng)偶(ǒu)聯(lián)能(néng)力，可(kě)與(yǔ)抗體上的(dí)還原(yuán)態半(bàn)胱(guāng)氨(ān)酸巰(qiú)基(jī)高效反(fǎn)應，形成(chéng)二硫鍵連接，偶聯位(wèi)點明確(què)，反應專一。

第(dì)二，Val-Cit-PAB提(tí)供(gōng)雙(shuāng)重(zhòng)可(kě)裂(liè)解(jiě)釋放機製。第一重：SPDP二硫(liú)鍵在(zài)胞(bāo)內(nèi)還原環境（GSH）下斷(duàn)裂(liè)；第(dì)二重：Val-Cit被(bèi)溶(róng)酶(méi)體中(zhōng)的組織蛋白酶B切割，隨(suí)後(hòu)PAB自消(xiāo)除釋放遊(yóu)離藥物。雙重機(jī)製確保(bǎo)藥物(wù)僅在靶(bǎ)細胞(bāo)內精(jīng)準釋放。

第三，PNP碳酸酯(zhǐ)端(duān)提供(gōng)高(gāo)活(huó)性(xìng)胺(àn)基(jī)反(fǎn)應(yīng)性(xìng)，可與含伯胺(àn)的(dí)藥物分(fēn)子（如MMAE，MMAF，DM1等）在溫和條件(jiàn)下(xià)高(gāo)效(xiào)偶(ǒu)聯，偶聯(lián)效率遠(yuǎn)高於普通(tōng)NHS酯。

第(dì)四，整體(tǐ)設計兼(jiān)顧(gù)了血(xiě)漿(jiāng)穩定(dìng)性與胞內高效釋(shì)放。Val-Cit-PAB序列(liè)在血漿中極其(qí)穩定(dìng)（半衰期長），不會(huì)發(fā)生(shēng)提前釋(shì)放，這是(shì)其(qí)相(xiāng)比非(fēi)可裂解連接子(zǐ)的(dí)較(jiào)大優勢之一(yī)。

主要應用

一是(shì)ADC藥物合(hé)成(chéng)。SPDP-Val-Cit-PAB-PNP是構建ADC藥物(wù)的黃金(jīn)標(biāo)準(zhǔn)連接子之(zhī)一。首先，SPDP端與抗體(tǐ)的(dí)半(bàn)胱氨酸(suān)反應，將連(lián)接子固(gù)定在抗體上；然後(hòu)，PNP端與(yǔ)含(hán)伯胺(àn)的細胞毒性(xìng)藥(yào)物（如MMAE）反應，完成藥物(wù)偶聯(lián)。最終(zhōng)得到的ADC在(zài)血(xiě)液(yè)循環(huán)中(zhōng)穩定，被靶細胞(bāo)內吞後(hòu)在溶酶體中(zhōng)通過Cathepsin B切割釋放活(huó)性藥物。

二是可(kě)裂解(jiě)生物偶(ǒu)聯。利用(yòng)SPDP與抗(kàng)體(tǐ)巰(qiú)基(jī)的專一(yī)性(xìng)反(fǎn)應，實現抗(kàng)體的定點(diǎn)偶聯，再通(tōng)過(guò)PNP與藥(yào)物胺基反應，構(gòu)建均(jūn)一性(xìng)高的(dí)ADC產品(pǐn)。相(xiāng)比隨(suí)機(jī)偶聯（如(rú)賴氨酸(suān)偶聯），SPDP定(dìng)點(diǎn)偶(ǒu)聯的(dí)DAR值(zhí)（藥物抗體(tǐ)比）更(gēng)均(jūn)一，藥(yào)代(dài)動力學更(gēng)可(kě)控(kòng)。

三是蛋(dàn)白質(zhì)標(biāo)記(jì)與修(xiū)飾。SPDP端可與(yǔ)任何含(hán)遊離巰基的蛋白質反應，PNP端(duān)可與(yǔ)含伯胺(àn)的(dí)熒光探針，生(shēng)物(wù)素(sù)等反應(yīng)，實現蛋白質的雙(shuāng)功能標(biāo)記。

四(sì)是藥(yào)物(wù)釋放機製(zhì)研究。利用(yòng)Val-Cit-PAB的(dí)酶切特(tè)性(xìng)，研究(jiū)溶(róng)酶(méi)體內藥(yào)物(wù)釋(shì)放(fàng)動(dòng)力學(xué)，優(yōu)化(huà)ADC的(dí)連接(jiē)子設計。

五(wǔ)是PROTACs合(hé)成。作為(wéi)連(lián)接子將E3泛素連接酶配體與靶(bǎ)蛋(dàn)白配體(tǐ)連(lián)接，Val-Cit的可裂解特(tè)性可用於研究(jiū)PROTAC的降解機製。

注(zhù)意事(shì)項

僅供(gōng)科研使用(yòng)，不(bù)可(kě)用(yòng)於(yú)人體(tǐ)實驗(yàn)或臨床治療。操作時避免與皮膚和眼(yǎn)睛直接接觸(chù)，遵守實驗(yàn)室安(ān)全(quán)操(cāo)作(zuò)規(guī)程(chéng)。PNP碳酸酯(zhǐ)對(duì)水(shuǐ)分(fēn)敏感，需在(zài)幹燥(zào)環(huán)境中儲存和使用。SPDP二硫(liú)鍵對(duì)還原劑(jì)敏感(gǎn)，避免與(yǔ)DTT，TCEP等(děng)同時存放。

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